薬のアレコレ　その1　Ca拮抗剤

カルシウム拮抗剤は日本で一番飲まれている降圧薬

CCBは　第一選択薬の1つ

　カルシウム拮抗薬（CCB）は、最初に選ばれる降圧薬（第一選択薬）の中で、一番処方数の多い薬です（1）。第一選択薬とは、高血圧の治療を初めて導入する際には、このタイプの薬から始めましょうと推奨されているお薬のことです。高血圧治療ガイドライン2019によると、このCCBに加え、別コラムで説明するARB、ACE阻害剤、利尿剤の4種類が第一選択薬とされています。（2）

ニフェジピンの歴史

　最初に降圧薬として臨床で使われるようになったのがニフェジピンです。ドイツで開発されましたが、狭心症に対する治療効果は主に日本で証明されたこともあり、1976年にまずは狭心症治療薬として承認されました。その後、1985年から高血圧治療薬としても使われるようになりました。このニフェジピンを主成分とした降圧薬開発の歴史が、お薬の特徴を説明するうえで分かりやすいので例にとりますね。

　表のように、同じニフェジピンを主成分とした降圧薬にも、3種類あります。最初に登場したのは、ニフェジピンそのものをカプセルに詰め込んだ、何の変哲もないニフェジピンカプセル（商品名アダラートカプセル）です。こちらのお薬、ものすごく血圧が下がるので最初は非常に重宝されたのですが、あまりに強力に下がりすぎて、脳梗塞の原因になったり、薬が切れる過程でむしろ狭心症や心筋梗塞が多くなるのではないかと指摘されたりしました。そのため欧米を中心に一時、使ってはいけない降圧薬にされてしまった黒歴史があります。
　それでもドイツのバイエル社は諦めません。ゆっくりと溶出するように調節したニフェジピンL錠を開発、発売します。カプセルでは、急激に薬が効いて、またすぐに効き目が切れてしまうため、1日3回内服する必要がありましたが、L錠では1日2回の内服ですむようになりました。そしてさらに改良は進みます。アダラートCRは、外層部と内核錠の2つの徐放性部分で構成されています。まず、水分の多い胃から小腸にかけて外層部のニフェジピンがゆっくり溶出し、その後、水分の少ない消化管下部に達すると、内核錠のニフェジピンがすみやかに溶出するという仕組みにより、1日1回の内服で安定した薬効を発揮するようになりました。（2）現在では、現実に処方されるほぼすべての降圧薬が、1日1回の内服ですむように出来ています。逆に、複数回に分けて内服する降圧薬を処方された場合には、その理由を主治医に尋ねてみると良いでしょう。
　さて、この話には続きがあります。最初に紹介したアダラートカプセルですが、180や200 mmHgという極端な高血圧の患者さんがいらした場合に、カプセルを開けて中身を舌の裏側にトロリと入れて使う、舌下というやり方が行われていた時代があります。もう20年以上も前です。すでに説明した通り、内服だけでも急激に血圧が低下する性質を持っているわけで、舌下などしたら更に極端な血圧低下が生じ、非常に危険であることが想像に難くありません。ところがごく最近まで、稀にそのような使いかたが行われるケースが散見されたようです。そのため、この薬剤の役目は終えた、むしろこれ以上使える状態を維持することは危険であるという判断から、製造販売が中止されました。
　アダラートLカプセルに関しても、先発品に関しては製造販売が間もなく終了となり、2022年3月末以降は処方できなくなります。ジェネリック医薬品に関してはその限りではないようですが、先発メーカーに追従の動きは出るでしょう。アダラートLは幾つかの稀な病態で重宝されているケースもあるようですが、適応にもないような使用法なので、ここでは紹介しませんね。

CCBの種類

　かつてはいろいろと種類があったのですが（ナツい...）、現在は、ニフェジピン（アダラート）、アムロジピン（アムロジン）、シルニジピン（アテレック）、アゼルニジピン（カルブロック）あたりの処方しか見かけないかなという感じです。

ニフェジピン

　前段で説明しました。最小量が10㎎、最大量が80㎎と、投与量の調節に幅があります。CRは二層構造でゆっくり溶ける徐放性剤ですが、おそらく他のCCBより最も切れ味よく血圧が下がります。使える上限量が多いので、下がらなければ増やしていけるという点も降圧に有利に働いています。

アムロジピン

　最大の特徴は、体の中の有効成分濃度が半分になるまでの時間、血中半減期が36時間と、他のCCBより圧倒的に長い点が挙げられます。すなわち、急激に下がることもなければ、薬を飲み忘れたからと言って急激に上がることもないです。これは、24時間安定した降圧が得られることにつながるため、非常にメリットがあります。アダラートカプセルのところで説明しましたが、降圧薬のスイッチがすぐにオンになったりオフになったりすることは、血圧の変動か大きくなることにつながるため危険です。血圧変動が大きいと、心血管病の発症率が高くなることが知られています。(3)
　また、アムロジピンには口腔内崩壊錠（OD錠）のラインナップがあります。水がなくても飲めますし、嚥下力の下がった超高齢者でも口に入れてあげれば自然に唾液と一緒に飲み込まれていきますから、介護も楽になります。

シルニジピン

　上記2つに比べると新しいCCBです。CCBは、L型カルシウムチャンネルという場所を遮断することで、血管の収縮に必要なカルシウムイオンの流入を妨げることによって血管拡張作用を発揮します。シルニジピンは、L型の他、N型カルシウムチャネルも遮断する作用を持つと報告されています。N型カルシウムチャネルは交感神経末端からの神経伝達物質（ノルアドレナリン）の放出に関与しています。この放出を抑える作用によって、心拍数の上昇などを抑制するなど、ニフェジピンやアムロジピンにない利点を持っているとも言われます。
　シルニジピンは5〜20mgで投与量を調節します。

アゼルニジピン

　アゼルニジピンは、L型カルシウムチャンネルの他、T型カルシウムチャンネルも遮断します。T型も、N型と機序は異なりますが、心拍数の低下させる利点があります。また、アゼルニジピンには腎臓からのナトリウム排泄、すなわち取りすぎた食塩を排泄させる作用があるとの報告もあり、他のCCBにはないメリットがありそうです。
　アゼルニジピンには、8㎎と16㎎の製剤しかありません。降圧力も他のCCBに比べてやや劣る印象があるため、重症高血圧の初期治療としては向かない印象です。また、作用の発現もゆっくりで、投与開始から数週間して下がって来るかな？というくらいです。逆に言うと、軽症高血圧の初期治療、降圧薬を追加してあと一歩の降圧が欲しい場合、高齢者の高血圧などには、ベストな選択肢となりうるでしょう。

その他のCCB

　そのほか、特にどのカルシウムチャンネルに作用するかの違いによって、いくつかのCCBがあります。例えばベニジピン（コニール）は、L型、N型、T型すべてのカルシウムチャンネルを遮断できる唯一のCCBです。ただ、前述した4つのCCB、特にニフェジピンとアムロジピンの処方数があまりに多いために、少し影が薄くなってきています。でも、違いの分かる渋い先生もおられますので、見かけたら「きらーん！！」って感じですね。もちろん、どれもこれも悪いお薬ではありません。

副作用は？

　まず前提としては、生活習慣病治療薬、特に高血圧治療薬とは長年の付き合いとなる場合がほとんどのため、一生飲んでも安全と考えられるもののみ承認されていると考えてよいです。とはいえ薬ですので、副作用というよりは、「好ましくない症状」を生じることもあります。なぜ副作用と言いたくないかというと、CCBは血管を拡張させることによって血圧を低下させる（主作用）のですが、「好ましくない症状」も、この主作用の副産物として起こると考えられるからです。血管が拡張することによって、過剰な血圧低下、動悸、頭痛、ほてり感、顔面紅潮、浮腫などを感じる場合があります。
　また、内科医としては頻度が多いとは思わないのですが、歯科医や歯科衛生士の方からは、歯肉肥厚が多いというご指摘を受けます。歯茎が腫れぼったいなと思ったら、歯科の先生に診てもらいましょう。歯科医の先生が、CCBの副作用を疑い、歯茎の健康に差しさわりがあると判断した場合には、主治医の先生に連絡してくれると思います。

グレープフルーツに注意？

　新しい薬を始める際には、相互作用というのを気にしておく必要があります。薬局の薬剤師さんが特に気にするのは、この薬物相互作用です。CCBは、チトクロームP450（CYP3A4、シップ3A4と読みます）という酵素によって分解されます。このCYP3A4を使って代謝される薬物や機能を阻害する物質を同時に摂取すると、CYP3A4の処理力が低下します。そのため、CCBの代謝が遅れることで血中濃度が低下しずらくなること（上昇してしまうこと）によって、CCBが効きすぎてしまい、過剰な血圧低下を引き起こす可能性があります。CCBのこの性質は非常に有名ですので、薬の飲み合わせに関しては薬剤師さんがきっちりチェックしてくださるため安心です。
　そして、グレープフルーツジュースです。こちらも薬剤師さんが注意してくださいます。そして、処方医が良く質問されるのもこのお話です。グレープフルーツに含まれるフラノクマリン類が、CYP3A4を阻害するため、CCBの血中濃度が上がり、低血圧を生じるケースがあるのではないかと言われています。フラノクマリン類は、ピンクやルビー種よりも白色種の方が多く、またその含量は果皮＞果肉＞種の順になっているとのことです。(4)　しかし一方で、グレープフルーツジュースやグレープフルーツを飲んだり食べたりしたからと言って倒れたという報告を受けたことは、筆者の経験上、今まで1度もありません。そもそも血圧が高くてCCBを飲んでいるわけですので、よほど低い血圧レベルで治療されていない限り、ほとんどの場合は大丈夫じゃないかという印象です。まあ、注意するに越したことはありませんので、グレープフルーツ大好きの人には自己責任で、とお話することにしています。もちろん、他の薬に代えることもできるのですが、CCBがあまりにも優秀なので、欠かせない基礎薬になっているから代えがたいという事情もあります。

まとめ

　CCBは、安全性が高く、非常に広く使われている有効性の高いお薬です。医師が正しい判断により処方を判断した場合、嫌がることなく内服した方がよいお薬と言えるでしょう。最後にワンポイント、今の降圧薬は1日1回の服薬ですむものがほとんどです。CCBの中でもニフェジピンCRとアムロジピンの作用時間は本当に長いため、朝1回の指示であっても、飲み忘れたら昼、また忘れたら夜、更に忘れたら次の日の朝から心を新たに内服開始で全く問題ありません。値段も安く（ジェネリックなら1錠あたり約10円）、安心してお付き合いできるあなたのパートナーと言えるでしょう。

出展

1)　医療薬学　43(1) 9―17 (2017)
2)　高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）
3)　アダラートJP　https://www.adalat.jp/ja/home/
4)　国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所　https://hfnet.nibiohn.go.jp/contents/detail825.html